克里唑替尼合成路线图解

・ ・ 中国医药工业杂志

Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013, 44(12)1308克里唑替尼(crizotinib ,1),化学名为3-[(1R )-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H -吡唑-4-基]-2-氨基吡啶,是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK )阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC )的小分子激酶抑制剂,是目前唯一一个治疗该类疾病的药物,2011年8月获FDA 批准在美国上市,随后在韩国、日本、欧盟上市,2013年1月获SFDA 批准在中国上市,商品名XALKORI ®(中文商品名为赛瑞克)。本品以ALK 、肝细胞生长因子受体(c-met ,HGFR )和酪氨酸激酶受体(RON )为靶点,通过抑制ALK 和c-met 磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活[1]。

本文综述了1及其中间体4-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)哌啶(33)的合成路线。1 1的合成路线

1.1 2,6-二氯-3-氟苯乙酮(2)经马肝脏醇脱氢酶(HLADH/NADH )还原或经化学不对称还原得(1S )-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇[(S )-3][2,3],(S )-3与3-羟基-2-硝基吡啶(4)经Mitsunobu 反应得(R )-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基

克里唑替尼合成路线图解

Graphical Synthetic Routes of Crizotinib

孙亚飞,孙占莉,肖旭华*

(中国医药工业研究总院上海医药工业研究院,上海 200437)

SUN Yafei, SUN Zhanli, XIAO Xuhua*

(Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437)中图分类号:R979.1+9 文献标志码:A 文章编号:1001-8255(2013)12-1308-03

吡啶(5),5在乙酸和乙醇混合溶剂中用铁粉还原得到(R )-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(6),6经N -溴代丁二酰亚胺(NBS )溴化得(R )-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-氨基吡啶(7),7和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H -吡唑-1-基]-1-甲酸叔丁酯(8)在Pd (PPh 3)2Cl 2催化或经Suzuki 偶联反应制得9,9经盐酸水解得1[2,4-6]。其中8可由4-羟基哌啶(10)经11保护得4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(12)[7],12用甲磺酰氯活化并与4-碘代吡唑(14)在NaH [6]或CsCO 3作用下缩合得4-(4-碘代-1H-吡唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(15),15和双(频那醇合)二硼(16)或2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(17)经缩合反应制得8[5,6,8]。此条反应路线中,关键中间体(S )-3若通过生物酶催化[2]获得,耗时长,反应条件苛刻,且收率较低。2的化学不对称还原是在三甲基氯硅烷、硼氢化钠、Boc-L-脯氨酸反应体系中一步反应制得(S )-3[3],反应周期短,收率高、操作简单,原料来源广,价格低廉,是较适宜的方法。

1.2 按“1.1”法制得化合物7,7经Boc 保护氨基得到24,与16在Pd (dppf )Cl 2/CH 2Cl 2催化下缩合得双保护的3-[(R )-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷)-2-基]-2-(二叔丁氧羰基)氨基吡啶(25),25脱Boc 保护后所得26与4-(4-溴代-1H-吡唑-1-基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(28)缩合得到9。其中28可由13与4-溴代吡唑(27)在NaH 作用下缩合制得[9]。

收稿日期:2013-05-10作者简介:孙亚飞(1988-),女,硕士研究生,专业方向:药物化学。

Tel :021-********×228E-mail :mmsyf@http://www.wendangxiazai.com 通信联系人:肖旭华(1968-),女,研究员,从事抗肿瘤、抗病毒及呼吸系统类新药研究。Tel :021-********E-mail :xiaoxhsipi@http://www.wendangxiazai.com

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